São Paulo – Um dos possíveis efeitos adversos de drogas contra a disfunção erétil é o priapismo – ereção dolorosa e prolongada que pode causar danos irreversíveis ao tecido peniano. Um estudo realizado no âmbito de um Projeto Temático em andamento na Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) mostrou que, no caso de pacientes com anemia falciforme, por mais contraditório que possa parecer a princípio, medicamentos como o Viagra (citrato de sidenafila) podem ser uma boa opção para tratar o problema.

“O priapismo é uma complicação comum entre homens com anemia falciforme, mas o mecanismo que leva ao problema ainda não está bem esclarecido. Já se sabe que esses pacientes apresentam no sangue uma quantidade menor de óxido nítrico, que é um agente vasodilatador e o principal mediador da ereção peniana. O esperado, portanto, seria uma maior dificuldade de ereção”, explicou Carla Penteado, coautora de um artigo sobre o tema publicado no The Journal of Sexual Medicine.

Mas um estudo feito nos Estados Unidos mostrou que a enzima fosfodiesterase tipo 5, responsável pela degradação do óxido nítrico e por restaurar o processo de ereção peniana, também está diminuída em camundongos geneticamente modificados para desenvolver uma condição muito semelhante à anemia falciforme.

“Isso sugere que, embora esses pacientes tenham uma menor biodisponibilidade de óxido nítrico, a degradação desse agente vasodilatador também é menor e, portanto, sua concentração no sangue e nos tecidos acaba ficando alta o suficiente para prolongar a ereção peniana, levando ao priapismo”, explicou Penteado.

Posteriormente, investigações conduzidas por Mário Angelo Claudino e Edson Antunes, do Departamento de Farmacologia da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp, mostraram que a via de sinalização do óxido nítrico está aumentada na musculatura lisa do corpo cavernoso de camundongos transgênicos para anemia falciforme.

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De acordo com Penteado, esses resultados sugerem que drogas capazes de intervir na via de sinalização do óxido nítrico, como o Viagra, podem ajudar a prevenir o priapismo em pacientes com anemia falciforme. O diferencial é a dosagem da droga usada, no caso, com outro objetivo. “Uma das propostas é usar o Viagra, mas de maneira crônica e em quantidade bem menor do que a indicada para o tratamento da impotência sexual”, disse.

Segundo a pesquisadora, há trabalhos na literatura científica que sugerem que medicamentos como o Viagra, usados de maneira contínua, podem restabelecer os níveis da enzima responsável pela degradação do óxido nítrico.

“Isso ainda não está muito claro, mas existem estudos clínicos em andamento nos Estados Unidos com pacientes falciformes avaliando os efeitos do Viagra e drogas similares no tratamento do priapismo recorrente ou stuttering”, contou.

Novas perspectivas

Outras descobertas realizadas no âmbito do Projeto Temático, coordenado por Fernando Ferreira Costa, do Centro de Hematologia e Hemoterapia (Hemocentro) da Unicamp, estão abrindo novas perspectivas para o tratamento da anemia falciforme e de suas complicações – que afetam cerca de 50 mil pessoas no Brasil.

Comum em populações afrodescendentes, a doença é causada por uma alteração genética na hemoglobina, proteína presente nas hemácias (glóbulos vermelhos do sangue) que ajuda no transporte do oxigênio.

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A mutação faz com que as hemácias assumam a forma de foice depois que o oxigênio é liberado aos tecidos. Em baixas tensões de oxigênio, as células se tornam deformadas, rígidas e propensas a se agregar, ou seja, a formar uma massa celular que adere ao endotélio e dificulta a circulação sanguínea – processo conhecido como vaso-oclusão.

Além de inflamação crônica, a vaso-oclusão pode causar necrose em vários tecidos e crises de dor intensa. É comum o aparecimento de úlceras nas pernas, descolamento de retina, acidente vascular cerebral, infartos, insuficiência renal e pulmonar. A doença também compromete os ossos, as articulações e tende a se agravar com o passar dos anos, reduzindo a expectativa de vida dos portadores.

Atualmente, a hidroxiureia é uma das drogas mais usadas no tratamento da anemia falciforme por ser capaz de aumentar a produção de outro tipo de hemoglobina, conhecida como hemoglobina fetal (mais presente no período de vida uterina). Altos níveis de hemoglobina fetal diminuem a polimerização das hemácias defeituosas e reduzem o risco de vaso-oclusão.

O medicamento, normalmente, é usado de forma crônica pelos doentes, mas em uma das linhas de pesquisa do Temático coordenada pela pesquisadora Nicola Amanda Conran Zorzetto, do Hemocentro da Unicamp, os cientistas mostraram que a droga também ajuda a aliviar sintomas da fase aguda da doença, atualmente sem opção terapêutica (leia mais em http://agencia.fapesp.br/16356).

Em outro trabalho desenvolvido durante o pós-doutorado de Flávia Cristine Mascia Lopes, com Bolsa da FAPESP) e supervisão de Conran, os cientistas mostraram que determinados fatores presentes no plasma de pacientes falciformes têm ação pró-angiogênica, ou seja, estimulam a formação de novos vasos sanguíneos.

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De acordo com a pesquisadora, essa é possivelmente a causa de algumas complicações da doença, como a hipertensão pulmonar e a síndrome de moyamoya – caracterizada pela formação de vasos sanguíneos anormais no cérebro.

“Foram medidos 15 diferentes fatores relacionados à angiogênese no sangue e vimos que sete estavam alterados no caso de pacientes falciformes. Alguns fatores antiangiogênicos estavam inibidos”, contou Conran.

Lopes então tratou uma cultura de células endoteliais com plasma de pacientes saudáveis e de portadores de anemia falciforme e verificou que no segundo grupo houve maior formação das estruturas responsáveis por formar a camada interna dos vasos capilares.

“A pesquisa também mostrou, pela primeira vez, que a hidroxiureia pode ser um inibidor de angiogênese, pois os fatores sanguíneos que estimulam a formação de vasos estavam diminuídos no plasma de pacientes falciformes que recebiam essa droga. No momento, estamos tentando confirmar essa hipótese por meio de testes com camundongos transgênicos”, disse Conran.

Durante o doutorado de Renata Proença Pereira, também com Bolsa da FAPESP) e orientação de Conran, o grupo descobriu que as plaquetas de pacientes falciformes possuem uma maior capacidade de aderir às células endoteliais, favorecendo o processo de vaso-oclusão.

“Nossos dados sugerem que a adesão das plaquetas ao endotélio ativa a produção de moléculas que favorecem a adesão das células brancas e vermelhas à parede vascular, além de estimular a produção de moléculas pró-inflamatórias. Isso nos mostra que as plaquetas podem ser um alvo terapêutico. Se conseguirmos achar uma droga capaz de diminuir o número de plaquetas nos pacientes ou a adesão plaquetária, talvez possamos evitar a vaso-oclusão”, avaliou Conran.

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Em outro trabalho desenvolvido em parceria com pesquisadores da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade Estadual Paulista em Araraquara (FACFAr-Unesp), os pesquisadores testaram um novo medicamento que une os benefícios da hidroxiureia e os efeitos anti-inflamatórios da talidomida – sem apresentar os efeitos adversos das drogas originais (leia mais aqui).

Denominado Lapdesf1, o medicamento mostrou bom resultados em testes com animais. Os pesquisadores buscam agora uma parceria com a indústria farmacêutica para testá-lo em humanos.

Talassemia

Outra doença hereditária que atinge os glóbulos vermelhos e também foi foco do Projeto Temático é a talassemia, bem mais rara no Brasil do que a anemia falciforme e mais prevalente entre descendentes de povos da região do mediterrâneo.

“A hemoglobina é formada por cadeias de uma proteína chamada globina. Existe a cadeia alfa e a cadeia beta. Na talassemia, a produção de uma dessas cadeias de hemoglobina está diminuída ou totalmente bloqueada, levando a um quadro de anemia que pode ser leve e assintomático, intermediário ou muito grave e dependente de constantes transfusões sanguíneas”, explicou Ferreira Costa, coordenador do Temático.

Um possível tratamento para as formas mais graves dessa doença, segundo Ferreira Costa, é incrementar a produção de hemoglobina fetal. “Se conseguirmos descobrir os mecanismos genéticos que levam às alterações denominadas persistências hereditárias da hemoglobina fetal, podemos no futuro encontrar novas formas de tratar os doentes graves”, disse.