Experimentos com ratos realizados na Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), campus Baixada Santista, sugerem que a terapia de estimulação cerebral profunda (DBS, de Deep Brain Stimulation, em inglês) pode ser uma alternativa para o tratamento de transtornos de ansiedade e pânico refratários a outras abordagens terapêuticas.

Resultados da pesquisa, apoiada pela FAPESP, foram publicados na revista Behavioural Brain Research.

“É importante enfatizar que, por ser uma técnica invasiva, a estimulação elétrica profunda não deve ser a primeira opção terapêutica para transtornos mentais. Pode, no entanto, ser uma opção para os pacientes que não respondem bem a medicamentos – algo entre 30% e 40% no caso dos transtornos de ansiedade”, disse Milena de Barros Viana, professora do Departamento de Biociências do Instituto de Saúde e Sociedade (ISS-Unifesp) e coordenadora do estudo.

Em humanos, a DBS vem sendo empregada para amenizar sintomas da doença de Parkinson, tremor essencial, epilepsia e distonia.

Seu potencial terapêutico também tem sido objeto de estudo de diversos grupos de pesquisa no que diz respeito à depressão, dor crônica e transtorno obsessivo-compulsivo, dentre outros.

Para uso clínico, são implantados por microcirurgia pequenos eletrodos em áreas encefálicas profundas, além de um gerador de pulsos sob a pele, na região da clavícula.

Os impulsos elétricos são enviados do gerador até o encéfalo, modulando a atividade de estruturas nervosas.

O exato mecanismo de funcionamento da técnica ainda não foi completamente desvendado. Uma das principais hipóteses é a do “bloqueio por despolarização”, segundo a qual a estimulação de alta frequência bloquearia a emissão de sinais elétricos por neurônios da área estimulada e de áreas vizinhas.

Nos experimentos conduzidos na Unifesp, eletrodos bem finos (capilares) foram implantados por microcirurgia nas regiões encefálicas de interesse, em ratos machos.

“Em nosso estudo, estimulamos principalmente o núcleo dorsal da rafe, localizado no mesencéfalo. Esse núcleo possui diferentes regiões e algumas delas, como as asas laterais e a porção dorsal, têm sido associadas à modulação de respostas de pânico e ansiedade, respectivamente”, explicou Viana.

Testes comportamentais

Para avaliar o efeito da estimulação elétrica profunda nos animais, os pesquisadores usaram testes comportamentais. Antes de iniciar os experimentos, porém, aguardou-se sete dias após a implantação dos eletrodos para a recuperação pós-cirúrgica.

No dia dos testes, os animais foram conectados a um aparelho estimulador e receberam o tratamento durante uma hora. Após a estimulação, foram submetidos ao modelo do labirinto em T elevado.

O modelo do labirinto em T elevado foi desenvolvido a partir da obstrução de um dos braços fechados do modelo do labirinto em cruz elevado (formado por dois braços com paredes e dois braços abertos). Ele é constituído, portanto, por dois braços abertos, dispostos perpendicularmente a um braço protegido por paredes. Todo o aparato encontra-se elevado a 50 centímetros do solo.

Para avaliar comportamentos associados à ansiedade generalizada, o rato é colocado no espaço fechado, explicou a pesquisadora.

“O animal apresenta uma tendência inata para explorar espaços novos. Entretanto, o espaço aberto é aversivo para roedores, pois eles usam as vibrissas [bigodes] para tatear as paredes e auxiliar no deslocamento”, disse Viana.

Normalmente, acrescentou, o animal tende a sair para o espaço aberto rapidamente em uma primeira exposição ao labirinto. Na segunda ou na terceira tentativa, o roedor demora mais para sair ou, muitas vezes, nem sai, permanecendo pelo período total do teste (300 segundos) no interior do braço fechado.

“Há uma inibição do comportamento exploratório, o que chamamos de esquiva inibitória dos braços abertos e isso tem sido caracterizado como indicativo de ansiedade”, disse Viana.

Para avaliar respostas de pânico, os pesquisadores colocaram os animais diretamente no espaço aberto do labirinto em T.

“Nesse caso, é esperado um comportamento de fuga ante um perigo iminente. Um comportamento de defesa explosivo, caracterizado como uma resposta de pânico. É diferente do primeiro caso, em que há um comportamento inibitório frente a um perigo potencial”, disse.

Todos os animais foram submetidos à cirurgia para implantação dos eletrodos, mas apenas metade recebeu o tratamento de estimulação cerebral profunda antes do teste comportamental.

Em seguida, os animais foram subdivididos em dois grupos: um subgrupo foi testado na tarefa de esquiva inibitória (relacionada à ansiedade) e os demais na tarefa de fuga (relacionada ao pânico).

“Considerando os resultados obtidos, podemos afirmar que a estimulação da região dorsal do núcleo dorsal da rafe apresentou um efeito ansiolítico [redução das respostas de esquiva inibitória, relacionadas à ansiedade]. Já a estimulação das asas laterais dos núcleo dorsal da rafe acarretou um efeito panicolítico [redução das respostas de fuga, relacionadas ao pânico]”, disse Viana.

Para tentar descobrir quais outras regiões encefálicas foram ativadas pela estimulação elétrica profunda dos subnúcleos do núcleo dorsal da rafe, o grupo verificou os efeitos do tratamento com DBS sobre a imunorreatividade a uma proteína conhecida como c-Fos.

“Os chamados genes de expressão precoce são os primeiros a serem ativados após a estimulação. Eles codificam uma família de proteínas, entre elas a c-Fos, que funciona, portanto, como um marcador das regiões ativadas pela estimulação”, explicou Viana.

Essa análise mostrou que regiões encefálicas, que recebem inervação do núcleo dorsal da rafe, são ativadas pela DBS, entre elas o córtex pré-frontal e a amígdala.

“Ainda precisamos investigar melhor os mecanismos subjacentes aos efeitos terapêuticos dessa técnica. A análise da imunorreatividade à proteína c-Fos nos mostra quais regiões foram ativadas, mas não quais grupos neuronais foram ativados nessas regiões. É isso que estamos tentando avaliar no momento com estudos mais detalhados. Nosso objetivo principal é utilizar a técnica de DBS como ferramenta para compreender a neurocircuitaria envolvida com as respostas de ansiedade e pânico”, disse Viana.

O artigo Deep brain stimulation of the dorsal raphe inhibits avoidance and escape reactions and activates forebrain regions related to the modulation of anxiety/panic, de Tatiana Wscieklica, Mariana S.C.F. Silva, Jéssica A. Lemes, Liana Melo-Thomas, Isabel C. Céspedes e Milena B. Viana, pode der lido neste link.