Os análogos de GLP-1 injetáveis, as famosas canetas emagrecedoras, transformaram o tratamento do diabetes tipo 2 e da obesidade. Agora, as versões orais dessas moléculas se destacam como as novas apostas da comunidade científica.

A molécula oral orforgliprona, desenvolvida pela farmacêutica Eli Lilly (fabricante do Mounjaro), apresentou melhorias em um estudo sobre redução da hemoglobina glicada e na perda de peso quando comparada à semaglutida oral, o princípio ativo da pílula Rybelsus e das canetas Ozempic e Wegovy, da Novo Nordisk. Os resultados do estudo clínico ACHIEVE-3 sobre a nova pílula foram divulgados nesta quarta-feira, 17.

Segundo a companhia americana, o estudo envolveu 1.698 adultos com diabetes tipo 2 que não tinham controle adequado da doença com metformina. Durante 52 semanas, foram comparadas as doses de 12 mg e 36 mg do princípio ativo orforgliprona (uma molécula do receptor GLP-1) com as doses de 7 mg e 14 mg de semaglutida oral, avaliando principalmente o controle glicêmico e a perda de peso.

Os resultados mostraram que a orforgliprona superou a semaglutida oral em todos os desfechos primários e secundários, alcançando melhores resultados na redução da hemoglobina glicada e na perda de peso.

“Estudos comparativos diretos são essenciais para avaliar tratamentos potenciais”, disse Kenneth Custer, vice-presidente executivo e presidente de Saúde Cardiometabólica da Lilly. “Neste estudo de diabetes tipo 2, a orforgliprona, mesmo em sua dose mais baixa, teve melhores resultados na redução da hemoglobina glicada em comparação com ambas as doses de semaglutida oral. Na dose mais alta, quase três vezes mais participantes alcançaram níveis de açúcar no sangue próximos ao normal quando comparado à dose mais alta de semaglutida oral. Esses resultados, aliados à administração oral uma vez ao dia e sua ampla escalabilidade, destacam o grande potencial da orforgliprona para o controle do diabetes tipo 2.”

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Eficácia da orforgliprona

Nestes testes, a orforgliprona demonstrou superioridade ao reduzir a hemoglobina glicada em uma média de 1,9% (12 mg) e 2,2% (36 mg), em comparação com 1,1% (7 mg) e 1,4% (14 mg) para a semaglutida oral após 52 semanas, segundo o estudo.

Por outro lado, 37,1% dos participantes que tomaram a dose mais alta de orforgliprona alcançaram uma hemoglobina glicada menor que 5,7%, enquanto apenas 12,5% dos participantes que tomaram a dose mais alta de semaglutida oral atingiram esse valor.

A orforgliprona também foi superior à semaglutida oral na perda de peso, com os participantes perdendo, em média, 6,6 kg (6,7%; 12 mg) e 8,9 kg (9,2%; 36 mg), em comparação com 3,6 kg (3,7%; 7 mg) e 5 kg (5,3%; 14 mg) com semaglutida oral. A diferença na perda de peso foi 73,6% maior na dose mais alta de orforgliprona. Além disso, a orforgliprona mostrou melhorias significativas em fatores de risco cardiovascular, como colesterol não-HDL, pressão arterial sistólica e triglicerídeos.

Veja a seguir os resultados de eficácia estimada pela Eli Lilly:

	Orforgliprona 12 mg	Orforgliprona 36 mg	Semaglutida oral 7 mg	Semaglutida oral 14 mg
Desfecho primário
Mudança na A1C em relação ao valor basal de 8,3% na semana 52	-1,9%i,ii	-2,2%i,ii	-1,1%	-1,4%
Desfechos secundários
Mudança no peso em relação ao valor basal de 97kg na semana 52iv	-6,7%i,iii -6,6 kgi,ii	-9,2%i,ii -8,9 kgi,ii	-3,7% -3,6 kg	-5,3% -5 kg
Porcentagem de participantes atingindo A1C < 5,7% na semana 52v	25,4%i,ii	37,1%i,ii	7,8%	19,5%

ⁱ p<0.001 vs. semaglutida oral 7 mg

ⁱⁱ p<0.001 vs. semaglutida oral 14 mg

ⁱⁱⁱ p<0.01 vs. semaglutida oral 14 mg

^iv O peso corporal para orforgliprona 12 mg vs. semaglutida oral 14 mg não foi controlado para erro familiar  tipo 1.

^v A porcentagem de participantes que atingiram hemoglobina glicada <5,7% não foi controlada para erro familiar tipo 1

Para o regime de tratamento estimado, cada dose de orforgliprona levou a melhorias relevantes nos desfechos primários e em todos os desfechos secundários chave, incluindo:1,[v],[vi]

• Mudança na hemoglobina glicada: -1,7% (12 mg) e -1,9% (36 mg) com orforgliprona versus -1,2% (7 mg) e -1,5% (14 mg) com semaglutida oral.
• Mudança percentual no peso: -6,1% (12 mg) e -8,2% (36 mg) com orforgliprona versus -3,9% (7 mg) e -5,3% (14 mg) com semaglutida oral.
• Mudança no peso: -6,2 kg (12 mg) e -8,1 kg (36 mg) com orforgliprona versus -3,8kg (7 mg) e -5,2kg (14 mg) com semaglutida oral.
• Porcentagem de participantes atingindo hemoglobina glicada <5,7%: 21,4% (12 mg) e 31,4% (36 mg) com orforgliprona versus 7,4% (7 mg) e 11,7% (14 mg) com semaglutida oral.

Procurada pela EXAME após a divulgação do estudo ACHIEVE-3 , a Novo Nordisk declarou que o Rybelsus continua sendo o único análogo de GLP-1 oral com "benefício cardiovascular comprovado" e enfatizou a necessidade de um novo ensaio clínico.

Veja a seguir a íntegra do posicionamento da Novo Nordisk:

"A Novo Nordisk estudou o Rybelsus  (semaglutida oral) em doses mais altas, de 25 mg e 50 mg, e demonstrou uma redução superior da glicemia e do peso corporal em comparação com a dose de 14 mg de Rybelsus em pacientes com diabetes tipo 2. Pelo que podemos observar dos principais resultados do estudo ACHIEVE-3, Rybelsus demonstrou melhor tolerabilidade, com o dobro de pacientes descontinuando o uso de orforglipron devido a eventos adversos. Rybelsus continua sendo o único análogo de GLP-1 oral com benefício cardiovascular comprovado. Embora um estudo de comparação direta precise ser conduzido, já foi conduzido um estudo com a semaglutida oral na dose de 25mg em uma população com obesidade no OASIS 4. Se uma comparação indireta fosse feita com os resultados do ATTAIN-1, com orforglipron para obesidade, a semaglutida oral apresentaria uma eficácia 34% superior e um perfil de tolerabilidade e segurança mais favorável. Novamente, um ensaio clínico real precisaria ser realizado, mas a Novo Nordisk mantém sua confiança na eficácia e segurança da semaglutida oral tanto para o diabetes quanto para a obesidade".

Quando a nova pílula da Eli Lilly para emagrecimento e diabetes será lançada?

De acordo com a companhia, a expectativa é submeter a orforgliprona para o tratamento de diabetes tipo 2 para agências regulatórias globais em 2026.